М.М. КОНСТАНТИНОВА, доктор медицинских наук, профессор, ГФУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Росмедтехнологий, Москва
Цель: уничтожить
микрометастазы
Известно, что рак молочной железы — заболевание, при котором уже на самых ранних этапах развития опухоли могут присутствовать отдаленные микрометастазы. Поэтому практически всем больным раком молочной железы сегодня рекомендуют проведение той или иной пред- или послеоперационной (адъювантной, «профилактической») лекарственной терапии. Цель такого лечения заключается в стремлении уничтожить микрометастазы, что в свою очередь снижает риск развития рецидива и смерти от прогрессирования заболевания, увеличивает длительность периода до развития рецидива и метастазов — безрецидивную и общую выживаемость в группе больных с ранними стадиями рака молочной железы.
Интенсивное изучение молекулярных и генетических характеристик рака молочной железы позволило установить, что это заболевание представлено несколькими подтипами, каждый из которых характеризуется особенностями клинического течения и чувствительностью к тем или иным лекарственным препаратам. Для определения биологических подтипов рака молочной железы в клинической практике используют методы молекулярной и генетической диагностики.
Сегодня решение о целесообразности назначения пред- или послеоперационной лекарственной терапии и выборе лекарственных препаратов для ее проведения у каждой пациентки осуществляют с учетом индивидуальных биологических особенностей опухоли.
Поэтому, принимая решение о проведении лекарственной терапии при операбельном раке молочной железы, клиницист прежде всего должен определить прогноз заболевания и вероятность развития рецидива и/или отдаленных метастазов рака молочной железы.
К факторам, определяющим прогноз заболевания, относят: размер опухоли, состояние лимфатических узлов (отсутствие или наличие метастазов и их число), степень дифференцировки и индекс пролиферации (Ki-67) опухолевых клеток, наличие или отсутствие инвазии сосудов и возраст больной. Стратегия и тактика лечебных мероприятий базируются на определении категории риска рецидива заболевания, при этом в первую очередь принимают во внимание чувствительность к гормонотерапии, в то время как наличие метастазов в подмышечных лимфатических узлах не является основополагающим критерием, по которому пациентку автоматически относят в группу высокого риска.
Проследить поведение опухоли
Наряду с перечисленными факторами прогноза сегодня в арсенале клиницистов имеется значительное число показателей, которые характеризуют биологические особенности опухоли, ее «поведение», регуляцию процессов жизнедеятельности, чувствительность к гормональным воздействиям, склонность к инвазии и метастазированию. В отличие от классических опухолевых маркеров, определяемых в сыворотке крови и являющихся важным инструментом диагностики, раннего выявления рецидивов заболевания и мониторинга эффективности лечения некоторых типов опухолей, клеточные или тканевые маркеры определяют непосредственно в ткани опухоли.
С клинической точки зрения, к важным биологическим маркерам, определяющим различия между подтипами рака молочной железы и, соответственно, выбор препаратов для пред- или послеоперационной лекарственной терапии относят содержание в опухолевой ткани классических биологических маркеров — рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП). Рецепторы стероидных гормонов — это белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды после их проникновения в клетку и опосредующие таким образом их биологические эффекты. Присутствие РЭ в опухоли молочной железы свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к эндокринной терапии. РП представляет интерес не только потому, что он является первым необходимым звеном реакции клетки на прогестины и определяет ее чувствительность к соответствующим препаратам, но и потому, что его синтез в клетках рака молочной железы индуцируется эстрогенами. Таким образом, наличие РП может свидетельствовать о функциональной активности РЭ.
Полагают, что если по данным исследования лишь 1% опухолевых клеток содержит рецепторы к стероидным гормонам, опухоль уже можно считать потенциально чувствительной к эндокринной терапии. Опухоли молочной железы, содержащие оба или один из рецепторов стероидных гормонов, имеют более благоприятное течение, а прогноз у больных с таким подтипом опухолей лучше, чем у больных с опухолями, не содержащими РЭ и РП. Показано, что в группе больных с высоким уровнем рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли наиболее высока эффективность адъювантной эндокринной терапии.
Революционное изменение в лечении рака молочной железы
Другим чрезвычайно важным с клинической точки зрения тканевым маркером, определяющим различия между биологическими подтипами рака молочной железы, является рецептор HER2/neu. Представитель семейства трансмембранных тирозинкиназ рецептор HER2/neu является продуктом онкогенов группы c-erbB, семейства из четырех сходных по структуре трансмембранных рецепторов: ЕrbB-1 (рецептор эпидермального фактора роста), ЕrbB-2 (HER2/neu), ЕrbB-3 (HER3) и ЕrbB-4 (HER4), участвующих в передаче митогенного сигнала в клетке. Рецептор HER2/neu не имеет собственного лиганда и не взаимодействует ни с одним из известных факторов роста, активирующих родственные рецепторы, однако является ключевым звеном передачи митогенных сигналов, необходимых для успешного функционирования всей системы опухолевой клетки. Амплификация и/или экспрессия HER2 в клетках рака молочной железы встречается более чем в 20% случаев и является независимым прогностическим фактором, ассоциированным с агрессивным течением заболевания, высокой частотой развития рецидивов и отдаленных метастазов и высокой летальностью. Присутствие HER2/neu в ткани опухоли коррелирует с высокой степенью злокачественности и высоким пролиферативным индексом и часто отсутствием рецепторов стероидных гормонов. В то же время HER2/neu является предсказательным фактором эффективности таргетной терапии, направленной на подавление функции HER2.
Блокирование рецептора HER2/neu ведет к существенному замедлению или остановке роста опухолей, зависимых от подобных стимулов. Революционные изменения в лечении рака молочной железы произошли после открытия уникального препарата, инактивирующего HER2/neu, — трастузумаба. Трастузумаб, гуманизированное моноклональное антитело, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора HER2, блокирует рецептор и сигнальный каскад, контролируемый им. Трастузумаб эффективен как в монорежиме, так и в комбинации с цитостатиками. Первоначально препарат применяли только у больных с метастазами рака молочной железы. В исследованиях III фазы было убедительно доказано, что комбинация трастузумаба с цитостатиками у больных с метастазами рака молочной железы увеличивает частоту регресса опухолевых очагов, время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость больных.
Значительное повышение эффективности адъювантной терапии при некоторых подтипах рака молочной железы также стало возможным после использования с целью блокады рецепторов HER2/neu трастузумаба (Герцептин®).
Эффективность подтвердили 6 крупных исследований
Эффективность трастузумаба в адъювантной терапии оценена в шести крупных проспективных исследованиях. Пациенты, принимавшие участие в исследованиях, согласно рандомизации, были разделены на лечебные группы. В одной из них в качестве адъювантной терапии больные получали только адъювантную химиотерапию, в другой — в режим терапии включали трастузумаб, который назначали либо одновременно, либо после завершения химиотерапии. В пяти из этих исследований было убедительно показано, что у больных HER2/neu позитивным ранним раком молочной железы включение трастузумаба в режимы адъювантной терапии существенно увеличивает как безрецидивную, так и общую выживаемость. Риск развития рецидива и смерти у женщин, получавших трастузумаб, снизился на 20—40%. До последнего времени не было ответа на вопрос, в каком режиме лучше использовать трастузумаб, а именно: одновременно с цитостатиками или последовательно. Сегодня получены данные о преимуществе назначения трастузумаба одновременно с химиотерапией (конкурентный режим назначения), хотя и при последовательном назначении эффективность терапии высока. Так, при конкурентном с таксанами назначении трастузумаба по сравнению с назначением препаратов в последовательном режиме достигнуто снижение риска рецидива на 25% и увеличение 5-летней выживаемости без признаков заболевания (DFS) с 80% vs. 84%. Только в одном исследовании (PACS04) получены противоречивые данные, не подтвердившие целесообразности включения трастузумаба в режимы адъювантной терапии. Результаты упомянутых исследований послужили основой для принципиального изменения принципов проведения адъювантной терапии у больных операбельным HER2-позитивным раком молочной железы. Сегодня адъювантная терапия трастузумабом в течение года — общепринятый стандарт.
Для клинициста чрезвычайно важно определить, кому показано назначение трастузумаба в адъювантном режиме и какой биологический тип опухолей наиболее чувствителен к этому виду терапии. Если вновь обратиться к данным упомянутых выше исследований, то у большинства больных, включенных в исследования по оценке эффективности трастузумаба в адъювантном режиме, был установлен HER2-позитивный рак молочной железы с метастазами в лимфатические узлы. Только в четырех из шести исследований допускали включение больных с высоким риском рецидива без метастазов в лимфатические узлы. В последней группе только в исследование BCIRG 006 включали больных с первичной опухолью <10 мм в диаметре без метастазов в лимфатические узлы. Таким образом, парадоксально, но данные об эффективности трастузумаба в адъювантном режиме при небольших опухолях без метастазов в лимфатические узлы ограничены.
Широкое внедрение маммографического скрининга и использование МРТ для выявления минимальных опухолей молочной железы поставило перед клиницистами вопрос об уточнении показаний к системной адъювантной терапии у больных с опухолями небольшого размер без метастазов в лимфатические узлы. Поскольку у ряда больных в этой группе выявляют HER2-позитивные опухоли, врачу необходимо принять нелегкое решение о целесообразности проведения адъювантной терапии трастузумабом после завершения локальной терапии. Поскольку наиболее обсуждаемые в настоящее время вопросы относительно показаний к адъювантной терапии касаются целесообразности назначения трастузумаба при опухолях небольшого размера без метастазов в лимфатические узлы (pT1N0M0), следует остановиться на результатах исследований более подробно.
Оценить риск
рецидивов необходимо
Общим принципом определения показаний к любому виду системной адъювантной терапии служит тщательная оценка риска развития рецидива, ожидаемой пользы от проведения адъювантной терапии и потенциальной непосредственной и отдаленной токсичности этого лечения.
Первым этапом к принятию решения является оценка риска рецидива в популяции HER2-позитивного pT1N0M0 рака молочной железы. Прежде всего следует отметить, что в целом (без разделения на биологические подтипы рака молочной железы) пациенты с опухолями небольшого размера (<20мм) без метастазов в лимфатические узлы имеют достаточно благоприятный прогноз. Большинство из них могут считаться излеченными после завершения локорегионарного лечения. В исследованиях получены данные, что безрецидивная выживаемость в этой группе больных превышает 90%. Однако, как это нередко бывает, данные, полученные в процессе наблюдения за контингентом больных, не разделенных на группы с различным биологическим подтипом рака молочной железы, переносят на отдельных пациентов. Тем не менее вследствие биологической гетерогенности минимальный рак молочной железы может отличаться по прогнозу и эффективности лекарственной терапии. Последнее может служить основанием для выявления группы больных с HER2-позитивным минимальным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, у которых при проведении адъювантной терапии трастузумаб может оказаться эффективным.
Косвенным подтверждением этого положения могут служить данные, полученные при длительном наблюдении за женщинами после радикального лечения рака молочной железы I стадии. Как уже упоминалось, в целом прогноз в этой группе благоприятный, однако у некоторых женщин, несмотря на минимальный размер первичной опухоли и отсутствие метастазов в лимфатических узлах, развивается рецидив заболевания (10-летний период безрецидивной выживаемости без системной терапии <75%). К факторам плохого прогноза при опухолях T1a,bN0M0 относят высокую степень злокачественности, инвазию лимфатических сосудов, высокий пролиферативный индекс и возраст (<35 лет) пациентки. Наличие HER2-рецепторов в ткани опухоли является независимым прогностическим фактором, ухудшающим прогноз в группе больных раком молочной железы I стадии.
В то же время число HER2-позитивных опухолей у больных с I стадией заболевания невысоко — <10% случаев, но они ассоциируются со значительно более высокой частотой рецидивов, чем в аналогичной группе больных, но с HER2-негативными опухолями.
Теоретически назначение трастузумаба больным с HER2-позитивным раком молочной железы I стадии должно оказывать аналогичный лечебный эффект, как и у пациенток с большим размером первичной опухоли и метастазами в лимфатические узлы.
Наибольшее число данных о больных HER2-позитивным раком молочной железы I стадии получены в небольших ретроспективных исследованиях с различным периодом наблюдения и различной продолжительностью терапии.
10 прогностических факторов
Ретроспективный анализ данных наблюдения за 852 больными раком молочной железы T1N0M0, полученных из канцер-регистра Финляндии, позволил выделить 10 потенциальных прогностических факторов. Прогноз заболевания у больных с опухолями T1a и Grade 1 благоприятен: 9-летний безрецидивный период без развития отдаленных метастазов составляет 100 и 95% соответственно. Увеличение риска рецидива ассоциировано с гиперэкспрессией HER2. В подгруппе с опухолями <10 мм, Grade 2 или 3, амплификация HER2 ассоциирована с ухудшением 9-летней выживаемости без развития отдаленных метастазов (92% vs 67%, р = 0,006).
В исследование An M.D. Anderson Cancer Center включено 965 больных раком молочной железы T1a,bN0M0. Больные, получавшие трастузумаб, из исследования были исключены. Пятилетняя безрецидивная выживаемость для всей группы больных составила 92%. Однако она была существенно ниже — 77% в группе больных с HER2-позитивными опухолями, в то время как при отсутствии амплификации HER2 достигала 94% (р<0,001). При многофакторном анализе HER2-позитивный статус ассоциировался с высоким риском локального рецидива и риском развития отдаленных метастазов в сравнении с группой больных с HER2-негативной опухолью. Схожая ситуация прослеживается при анализе результатов наблюдения за 350 больными, полученными в двух других институтах.
Интересен анализ данных наблюдения за 150 больными с HER2-позитивным раком молочной железы T1a,bN0M0, представленный European Institute of Oncology, Milan. Около 50% больных с опухолями, не содержащими рецепторов стероидных гормонов, получают адъювантную химиотерапию. Во всех группах больных (различное содержание РЭ, различный возраст, различные года выполнения хирургического лечения) HER2-позитивный статус ассоциировался с более высокой частотой рецидивов [соотношение рисков (HR) 2,4, 95% CI: 0,9 — 6,5, р = 0,09)]. Для больных с опухолями, содержащими рецепторы к стероидным гормонам, 5-летняя выживаемость без рецидива была выше в группе с HER2-негативным статусом, чем при наличии амплификации HER2 (99% vs 92%). Напротив, выживаемость без рецидива для больных с опухолями, не содержащими рецепторов к стероидным гормонам, была схожа с теми, у кого был выявлен HER2-позитивный и негативной статус (91% vs 92%). Для 85 больных с T1a гормоночувствительным раком молочной железы HER2-позитивные опухоли были ассоциированы с ухудшением 5-летней выживаемости без прогрессирования по сравнению с HER2-негативными (97% vs 88%), в то же время для гормононегативных опухолей выживаемость без рецидива составила 87 и 93% соответственно. Исследование, представленное канцер-регистром Канады, подтвердило, что у >2 тыс. больных раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, не получавших системной химиотерапии, HER2 является независимым прогностическим фактором высокого риска рецидива и смерти. Из включенных в исследование больных в 17% наблюдений адъювантная терапия не проводилась, в 1248 случаев был выявлен рак молочной железы I стадии, HER2-позитивный — в 21 из 328 наблюдений с T1a, b опухолями и в 96 из 920 наблюдений с T1c опухолью. Для больных раком молочной железы I стадии с гиперэкспрессией HER2 отмечена тенденция к ухудшению результатов лечения, а именно безрецидивной выживаемости. При опухолях I стадии, эстроген-рецептор негативных, наличие HER2-позитивного статуса было независимым прогностическим фактором в отношении выживаемости без рецидива. Напротив, при РЭ-позитивных опухолях выживаемость без рецидива не зависела от HER2 статуса. Поскольку только у 21 больной был выявлен HER2-позитивный рак молочной железы T1a,bN0M0, оценка прогностического значения HER2 статуса ограничена. Tovey et al. ретроспективно выделили группу из 362 больных раком молочной железы, Grade 1 или 2 без метастазов в лимфатические узлы (группа низкого риска). Только в 22 наблюдениях выявлены HER2-позитивные опухоли, которые преимущественно были представлены опухолевыми клетками 2 степени дифференцировки и характеризовались отсутствием рецепторов стероидных гормонов. В целом соотношение риска рецидива для HER2-позитивных составило 5,65 (95% CI: 2,4—13,1). Пятилетняя выживаемость в группах с HER2-негативными и позитивными опухолями — 96 и 68% соответственно (р <0,001). Среди 230 больных раком молочной железы I стадии в 16 наблюдениях выявлена гиперэкспрессия HER2. В исследовании Black et al. из 164 больных раком молочной железы с T1—2 без метастазов в лимфатические узлы, HER2-позитивный рак молочной железы T1 выявлен в 134 наблюдениях. В 74 наблюдениях больных с T1a,b и HER2-позитивными опухолями, около 30% из которых получали химиотерапию, риск рецидива в течение 5 лет составил 9,5%. В двух исследованиях оценивали исход рака молочной железы при T1a, bN0M0. В исследовании из Кореи в ретроспективном анализе 370 больных было показано, что HER2 статус [РЭ–/РП–/ HER2+] и опухоли, не содержащие ни одного из рецепторов или «трижды негативные» (РЭ–/РП–/ HER2–), относятся к группе высокого риска рецидива. Для больных с HER2-позитивными опухолями выживаемость без рецидива (соотношение рисков 7,2,95% CI: 2,02—25,7, р = 0,002). В другом крупном исследовании 1369 больных с раком молочной железы T1a, bN0M0 наблюдали в течение 30 лет. В группе из 123 больных с HER2-позитивными опухолями (независимо от содержания рецепторов стероидных гормонов) выживаемость без рецидива была существенно ниже (HR 5,19, 95% CI: 3,21—8,39, р <0,0001) в сравнении с группой больных с РЭ (+) HER2-негативным раком молочной железы.
Таким образом, во многих исследованиях показано, что в группе больных с HER2- позитивным раком молочной железы I стадии риск рецидива высок. Так, даже в группе больных, получавших адъювантную химиотерапию, при наличии HER2-рецепторов ее эффективность, иными словами проведение адъювантной химиотерапии без включения трастузумаба в режимы терапии, не всегда улучшает исход заболевания.
Сначала определить
индивидуальную чувствительность
Рекомендации ASCO предусматривают определение HER2 статуса при любой стадии рака молочной железы для решения вопроса о проведении терапии трастузумабом. Комментариев относительно размера опухоли нет. Рекомендации экспертов по терапии рака молочной железы (2009, SanGallen) предусматривают терапию трастузумабом при всех HER2-позитивных опухолях, в том числе инвазивных опухолях с низким риском рецидива. В целом, поддерживая представление о HER2-позитивном статусе в качестве биологического маркера плохого прогноза, в том числе при опухолях размером <10 мм, эксперты полагают, что «ограниченные доказательства высокого риска рецидива у больных с HER2-позитивными опухолями размером <10 мм без метастазов в лимфатические узлы не позволяют рекомендовать проведение адъювантной терапиии трастузумабом в этой группе больных». В рекомендациях National Comprehensive Cancer Network указано на нецелесообразность проведения адъювантной терапии при опухолях T1aN0 и grade 1 T1bN0 за исключением РЭ (+), которым показано проведение эндокринной терапии. Для больных с опухолями T1bN0 гормонотерапия с/без химиотерапии и/или трастузумаба рекомендована. Поскольку эффективность трастузумаба при опухолях T1a,b не оценивали в рандомизированных исследованиях, решение о целесообразности терапии трастузумабом в адъювантном режиме должно приниматься индивидуально с учетом потенциальной токсичности терапии и сомнительной пользой лечения (3 уровень доказательности). Для пациенток с опухолями T1c без метастазов в лимфатические узлы, как правило, рекомендуют проведение системной адъювантной терапии, включая трастузумаб.
Однако вновь следует подчеркнуть, что эффективное использование этого препарата в адъювантной терапии возможно только после оценки индивидуальной чувствительности клеток опухоли к данному виду лечения. С этой целью используют метод иммуногистохимического окрашивания опухолевых тканей на белок HER2/neu. В спорных случаях, когда врач-морфолог не может дать четкого ответа о наличии рецепторов HER2/neu в ткани опухоли, используют метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или СISH (хромогенная гибридизация in situ).
